Pesquisadores desafiam uma norma centenária da química e os resultados são improváveis

Em 2024, um grupo de pesquisa liderado pelo químico da UCLA, Neil Garg, derrubou a regra de Bredt, um princípio que perdurou por mais de um século. A regra afirma que moléculas não podem formar uma ligação dupla carbono-carbono na posição de “cabeça de ponte” (a junção do anel de uma molécula bicyclica com ponte). Construindo sobre esse avanço, a equipe de Garg desenvolveu métodos para criar estruturas ainda mais estranhas: moléculas em forma de câmara conhecidas como cubeno e quadriciclano que contêm ligações duplas altamente incomuns.

Quando as Ligações Duplas se Negam a Permanecer Planas

Na maioria das moléculas, os átomos conectados por uma ligação dupla estão dispostos em uma configuração plana. A equipe de Garg descobriu que essa geometria familiar não se aplica ao cubeno e quadriciclano. Seus achados, publicados na Nature Chemistry, mostram que essas moléculas forçam as ligações duplas a assumir formas tridimensionais distorcidas. Isso amplia a gama de estruturas moleculares que os químicos podem imaginar e pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.

“Décadas atrás, os químicos encontraram forte apoio para que pudéssemos fazer moléculas de alcenos como essas, mas como ainda estamos muito acostumados a pensar nas regras textuais de estrutura, ligação e reatividade em química orgânica, moléculas como cubeno e quadriciclano foram evitadas,” disse o autor correspondente Garg, professor distinto de Química e Bioquímica da UCLA. “Mas, na verdade, quase todas essas regras devem ser tratadas mais como diretrizes.”

Repensando as Ligações Químicas

Moléculas orgânicas comumente contêm três tipos de ligações: simples, duplas e triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alcenos e têm uma ordem de ligação de 2, que reflete quantos pares de elétrons são compartilhados entre os átomos unidos. Em alcenos típicos, os carbonos adotam uma geometria trigonal planar, criando uma estrutura plana ao redor da ligação dupla.

As moléculas estudadas pela equipe de Garg, trabalhando em estreita colaboração com o químico computacional da UCLA, Ken Houk, exibem um comportamento diferente. Devido às suas formas compactas e tensas, as ligações duplas no cubeno e quadriciclano têm uma ordem de ligação mais próxima de 1.5 do que de 2. Essa ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.

“O laboratório do Neil descobriu como fazer essas moléculas incrivelmente distorcidas, e os químicos orgânicos estão empolgados com o que pode ser feito com essas estruturas únicas,” diz Houk.

Por que Moleculas 3D Importam para a Medicina

A descoberta chega em um momento em que cientistas estão ativamente buscando novos tipos de moléculas tridimensionais para aprimorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de maneira mais precisa com alvos biológicos.

“Produzir cubeno e quadriciclano provavelmente era considerado bastante nicho no século XX,” disse Garg. “Mas hoje estamos começando a esgotar as possibilidades das estruturas planas mais regulares, e há mais necessidade de criar moléculas 3D incomuns e rígidas.”

Como as Moléculas São Feitas

Para gerar cubeno e quadriciclano, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursores estáveis. Esses precursores continham grupos sililo, que são grupos de átomos com um átomo de silício no centro, junto com grupos de saída próximos. Quando os precursores foram tratados com sais de flúor, cubeno ou quadriciclano se formaram dentro do vaso de reação.

Como essas moléculas são extremamente reativas, foram imediatamente capturadas por outros reagentes. Esse processo produziu produtos químicos complexos e incomuns que são, de outra forma, muito difíceis de produzir por métodos tradicionais.

Hiperpiramidalizadas e Altamente Instáveis

De acordo com os pesquisadores, as reações ocorrem rapidamente porque os carbonos de alceno em cubeno e quadriciclano estão severamente piramidalizados em vez de planos. Para descrever essa distorção extrema, a equipe introduziu o termo “hiperpiramidalizado”. Estudos computacionais revelaram que as ligações nessas moléculas são incomumente fracas.

Cubeno e quadriciclano são altamente tensos e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de evidências experimentais e modelagem computacional apoia sua breve existência durante as reações.

“Ter ordens de ligação que não são um, dois ou três é bem diferente de como pensamos e ensinamos atualmente,” disse Garg. “O tempo dirá quão importante isso é, mas é essencial para os cientistas questionarem as regras. Se não ultrapassarmos os limites do nosso conhecimento ou imaginação, não conseguiremos desenvolver novas coisas.”

Implicações para a Descoberta de Novos Medicamentos

A equipe de Garg acredita que essas descobertas podem ajudar pesquisadores farmacêuticos a projetar a próxima geração de medicamentos. Comparados com medicamentos desenvolvidos há décadas, muitos novos candidatos apresentam formas tridimensionais mais complexas. Essa mudança reflete uma alteração mais ampla na forma como os cientistas pensam sobre como os medicamentos eficazes podem ser.

Os pesquisadores veem uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares que possam apoiar esforços cada vez mais sofisticados de descoberta de fármacos.

Treinando a Próxima Geração de Químicos

O estudo também destaca a abordagem criativa que fez dos cursos de química orgânica de Garg alguns dos mais populares na UCLA. Muitos dos alunos treinados em seu laboratório seguiram carreiras bem-sucedidas tanto na academia quanto na indústria.

“No meu laboratório, três coisas são mais importantes. Uma é ultrapassar os fundamentos do que sabemos. A segunda é fazer química que pode ser útil para outros e ter valor prático para a sociedade,” disse ele. “E a terceira é treinar todas as pessoas realmente brilhantes que vêm para a UCLA em busca de uma educação de classe mundial e depois vão para a academia, onde continuam a descobrir novas coisas e ensinar outras, ou para a indústria, onde estão produzindo medicamentos ou fazendo outras coisas legais para beneficiar nosso mundo.”

Autores do Estudo e Financiamento

Os autores do estudo incluem pós-doutorandos e estudantes de graduação da UCLA que fazem parte do laboratório de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominick Witkowski, juntamente com o colaborador de longa data de Garg e especialista em química computacional, Ken Houk, um professor de pesquisa distinto na UCLA.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.