O Mistério dos 98%: Pesquisadores Decifraram o Enigma do DNA Inútil Relacionado ao Alzheimer

Mas os genes representam apenas uma pequena parte do nosso código genético. Cerca de 2% do DNA contém nossos aproximadamente 20.000 genes. Os outros 98% foram por muito tempo rotulados como o genoma não codificador, ou chamado de DNA ‘lixo’. Essa maior porção inclui muitos dos interruptores de controle que determinam quando os genes são ativados e quão fortemente eles atuam.

Astrocitos e interruptores de DNA ocultos no cérebro

Pesquisadores da UNSW Sydney agora identificaram interruptores de DNA que ajudam a regular os astrocitos. Os astrocitos são células do cérebro que dão suporte aos neurônios, e sabe-se que estão envolvidos na doença de Alzheimer.

Em uma pesquisa publicada em 18 de dezembro na Nature Neuroscience, uma equipe da Escola de Biotecnologia e Ciências Biomoleculares da UNSW relatou que testou quase 1000 possíveis interruptores em astrocitos humanos cultivados em laboratório. Esses interruptores são sequências de DNA chamadas de potenciadores. Os potenciadores podem estar distantes dos genes que influenciam, às vezes separados por centenas de milhares de letras de DNA, o que torna sua investigação difícil.

Testando quase 1000 potenciadores de uma só vez

Para enfrentar esse desafio, os pesquisadores combinaram CRISPRi com sequenciamento de RNA de células individuais. CRISPRi é um método que pode desligar pequenas extensões de DNA sem cortá-las. O sequenciamento de RNA de células únicas mede a atividade gênica em células individuais. Juntas, as ferramentas permitiram que a equipe examinasse os efeitos de quase 1000 potenciadores em um único teste em grande escala.

“Usamos CRISPRi para desligar potenciadores potenciais nos astrocitos para ver se isso alterava a expressão gênica”, diz a autora principal, Dra. Nicole Green.

“E se alterasse, então sabíamos que havíamos encontrado um potenciador funcional e podíamos descobrir qual gene — ou genes — ele controla. Isso aconteceu com cerca de 150 dos potenciadores potenciais que testamos. E, notavelmente, uma grande fração desses potenciadores funcionais controlava genes implicados na doença de Alzheimer.”

Reduzir a lista de 1000 candidatos para cerca de 150 interruptores confirmados diminui bastante a área de busca no genoma não codificador por pistas genéticas ligadas à doença de Alzheimer.

“Esses achados sugerem que estudos semelhantes em outros tipos celulares do cérebro são necessários para destacar os potenciadores funcionais no vasto espaço do DNA não codificador”.

Por que o DNA “intermediário” é importante para muitas doenças

A professora Irina Voineagu, que supervisionou o estudo, afirma que os resultados também fornecem uma referência útil para interpretar outras pesquisas genéticas. As descobertas da equipe criam um catálogo de regiões de DNA que podem ajudar a explicar resultados de estudos que buscam alterações genéticas relacionadas a doenças.

“Quando os pesquisadores buscam alterações genéticas que explicam doenças como hipertensão, diabetes e também transtornos psiquiátricos e neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer — muitas vezes encontramos alterações não tanto dentro dos genes, mas entre eles”, diz ela.

Sua equipe testou diretamente esses trechos “entre” em astrocitos humanos e demonstrou quais potenciadores realmente controlam genes-chave do cérebro.

“Ainda não estamos falando de terapias. Mas você não pode desenvolvê-las a menos que primeiro entenda o diagrama de fiação. Isso é o que isso nos proporciona — uma visão mais profunda sobre a circuitaria de controle gênico nos astrocitos.”

Dos interruptores gênicos aos modelos de previsão em IA

Realizar quase mil testes de potenciadores no laboratório exigiu um esforço meticuloso. Os pesquisadores afirmam que esta é a primeira vez que uma triagem de potenciadores com CRISPRi dessa magnitude foi realizada em células do cérebro. Agora que o trabalho preliminar foi feito, o conjunto de dados também pode ser usado para treinar modelos computacionais para prever quais potenciadores suspeitos são verdadeiros interruptores gênicos, potencialmente economizando anos de trabalho no laboratório.

“Esse conjunto de dados pode ajudar biólogos computacionais a testar quão bons seus modelos de previsão são em prever a função de potenciadores”, diz a Prof. Voineagu.

Ela acrescenta que a equipe do DeepMind, do Google, já está usando o conjunto de dados para avaliar seu recente modelo de aprendizado profundo chamado AlphaGenome.

Ferramentas potenciais para terapia gênica e medicina de precisão

Como muitos potenciadores estão ativos apenas em tipos celulares específicos, direcioná-los poderia oferecer uma forma de ajustar a expressão gênica em astrocitos sem alterar neurônios ou outras células cerebrais.

“Embora isso ainda não esteja próximo de ser usado na clínica — e muito trabalho ainda seja necessário antes que esses achados possam levar a tratamentos — há um precedente claro”, afirma a Prof. Voineagu.

“O primeiro medicamento de edição gênica aprovado para uma doença sanguínea — anemia falciforme — mira um potenciador específico do tipo celular.”

A Dra. Green diz que a pesquisa sobre potenciadores pode se tornar uma parte importante da medicina de precisão.

“Este é um aspecto que queremos explorar mais profundamente: descobrir quais potenciadores podemos usar para ativar ou desativar genes em um único tipo celular do cérebro, e de uma maneira muito controlada”, diz ela.